2014年1月27日，我院刘海燕教授在Journal of Immunology发表了题为“IL-1β and TLR4 signaling are involved in the aggravatedmurine acute graft-versus-host disease caused by delayed bortezomib administration.”的研究论文，该论文报道了IL-1β和LPS-TLR4信号通路在硼替佐米延迟注射介导的GVHD加重中的重要作用。
目前异基因造血细胞移植术已成为治疗血液系统疾病的有效治疗手段之一，但术后移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）的发生严重限制了此项技术推广应用。Bortezomib（硼替佐米）是美国FDA于2003年批准的第一个供临床应用的可逆性的蛋白酶体抑制剂，用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。近年来其在治疗GVHD中的作用也日益受到关注，有报道表明异基因造血细胞移植后立即给予硼替佐米可以显著抑制GVHD的发生，但是延迟给予硼替佐米却能够加速GVHD的发生及其相关死亡，其中的机制还不清楚。只有明确延迟注射硼替佐米导致GVHD加剧的机制，才能采取有效的干预措施，确定安全的给药时间，从而为硼替佐米安全进入临床治疗GVHD奠定理论基础。
本文首先研究了体外模拟延迟注射与即时注射硼替佐米对树突状细胞分泌促炎因子水平的影响，发现延迟注射硼替佐米可以显著促进IL-1β的分泌，而即时注射则抑制IL-1β的分泌。体内实验也证实延迟注射硼替佐米可以显著提高aGVHD小鼠血清中的IL-1β水平，而使用IL-1R拮抗剂阿那白滞素阻断IL-1β可以显著抑制硼替佐米延迟注射引发的GVHD相关性死亡。进一步研究表明移植前的预处理水平可以明显影响小鼠体内LPS的水平，高强度放射预处理引发的高浓度LPS水平加速了延迟注射硼替佐米引发的GVHD相关性死亡，而应用TLR4敲除小鼠可以显著抑制硼替佐米延迟注射引发的GVHD相关性死亡。表明LPS-TLR4信号通路激活水平是引发延迟注射硼替佐米引发GVHD相关性死亡的重要原因。
该研究结论表明骨髓移植前由于辐照或者免疫抑制剂的预处理方式作用于肠道后导致粘膜屏障的损伤，病原微生物的PAMPs如LPS被宿主DC识别，启动TLR4通路，激活炎性因子(TNF-α,IL-6, IL-1β)的释放；若此时（延迟）注射硼替佐米，将会促进炎性因子特别是IL-1β的大量分泌，特异性放大“炎性风暴”，而这种过度的炎性微环境又会激活宿主DC细胞，继而大量活化供者T细胞攻击靶器官肠道，最终导致GVHD相关性死亡。
研究生梁勇和马守宝为该论文的第一作者。参与该论文研究的还有张颜明，王莹，程巧，吴燕，金悦，郑东辉，吴德沛等。刘海燕教授为该论文的通讯作者。该项研究由国家自然科学基金(91029703, 81072436, 81273268)，苏州市重点实验室(SS201032 and SZS201109)，江苏省高校优势学科建设工程，江苏省青蓝工程，江苏省创新团队等基金资助。