狼疮肾炎（LN）作为系统性红斑狼疮（SLE）最严重且常致死的器官并发症，一直是临床治疗的重点与难点。其核心病理特征之一，是肾小球内大量自身DNA-免疫复合物（IC）的异常沉积，这不仅直接损伤肾功能，更重塑了肾脏免疫微环境。
近日，苏州大学生物医学研究院温振科教授团队在Nature Communications发表题为：Lactate bridges mesangial cells to the differentiation of follicular helper T cells in lupus nephritis的研究论文，首次系统阐明LN肾脏滤泡辅助性T细胞（Tfh）异常分化机制，创新性揭示自身DNA驱动肾小球系膜细胞代谢重编程、进而通过转运乳酸促进Tfh细胞分化的全新通路；这一发现为狼疮肾炎的靶向治疗带来新的可能。
SLE患者肾脏内存在异位生发中心（EGC），Tfh细胞作为生发中心的核心指挥者，其在肾脏中的分化机制仍未可知。肾小球系膜细胞是维持肾小球结构功能的重要组分，也是LN中自身DNA-IC沉积的主要部位；但该细胞如何影响肾脏局部免疫特性，尤其是与T细胞的“对话”机制，此前仍属空白。
温教授团队整合临床患者队列、人源化疾病模型、人源肾脏类器官及LN疾病相关系膜细胞-T细胞共培养体系，揭示了一条精细的调控轴：LN患者肾内Tfh分化水平与疾病严重程度正相关；自身DNA被系膜细胞内CNBP蛋白识别后，下调丙酮酸转运蛋白MPC1，促使细胞糖酵解增强，乳酸生成增加；随后，乳酸通过单羧酸转运蛋白“输送”至CD4⁺ T细胞内，催化Tfh关键转录因子BCL6第688位赖氨酸发生乳酸化修饰；该修饰上调BCL6蛋白的K6/K29型泛素化，从而抑制其经泛素-蛋白酶体途径降解，最终稳定BCL6蛋白水平、驱动Tfh细胞分化。
基于上述核心机制，研究团队在人源化疾病模型、基因工程小鼠中验证了干预策略的有效性：无论是阻断系膜细胞的DNA感知、抑制乳酸生成，还是靶向CD4⁺ T细胞中BCL6乳酸化修饰，均能显著减少肾脏Tfh细胞浸润，并明显改善LN疾病进展。
本研究首次掲示自身DNA通过肾小球系膜细胞调控LN肾脏组织区域Tfh细胞分化的作用，并在组织微环境中将DNA感知、细胞代谢重编程与表观遗传修饰动态联结，为开发针对肾脏局部免疫微环境的精准治疗策略奠定了坚实基础。
苏州大学生物医学研究院博士后刘梦迪是独立第一作者，温振科教授是独立通讯作者。研究工作得到国家海外高层次人才项目、国家自然科学基金面上项目、江苏卫生创新团队、江苏特聘教授和江苏省杰出青年基金等项目支持。