10月1日，苏州大学生物医学研究院邵拓教授受邀联合哈佛大学医学院附属麻省总医院（Massachusetts General Hospital）Raymond T. Chung教授在国际学术期刊《Cell Metabolism》上发表题为“Ironing out MAFLD - therapeutic targeting of liver ferroptosis”的评述性文章，文章对近期发表于《Cell Metabolism》上题为“Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH”的研究工作进行了导读、评论和展望。
MASH已成为全球重大公共卫生问题，但有效治疗手段有限。铁代谢紊乱和MASH的发生发展关系紧密，其中已初步证明铁死亡在MASH疾病中发挥促进作用，但与之相关的药物研发和发病机制仍止步不前。近期来自南华大学和浙江大学王福俤/闵军霞等课题组发现，利用MASH小鼠模型、人类代谢相关性脂肪肝病（MAFLD）队列和多组学数据分析证明了铁蓄积在MASH中的作用以及铁螯合剂对MASH疾病的治疗潜力。为了进一步研究该问题，通过对比FDA批准的去铁胺（DFO）和地拉罗司（DFX）与新型铁螯合剂FerroTerminator1 （FOT1，铁死终结者）对MASH的药效和安全性，筛选并证明FOT1是治疗MASH疾病安全有效新药。最终阐明了FOT1在MASH中的治疗作用及其关键机制：FOT1通过螯合铁抑制了MASH中c-Myc-Acs14轴的活化从而减少肝细胞的铁死亡缓解MASH发展。
邵拓博士受邀为这一研究成果进行了评述。在本文中指出，鉴于MAFLD患者中高铁蛋白血症的普遍存在，后者与严重肝损伤和不良临床预后密切相关，王福俤教授团队等评估了是否可以通过对MAFLD人群进行亚组分析来揭示潜在的临床意义。在男性MAFLD患者中，血清铁蛋白（Serum Ferritin, SF）水平与MAFLD患者的肝铁过载、肝损伤、NAS和纤维化评分呈显著正相关。男性MAFLD患者中铁蛋白升高者也表现出更严重的胰岛素抵抗，这表明他们可能在铁螯合治疗中获益更多。在HFHC-MASH小鼠模型中，FOT1治疗显著降低了SF水平，改善了肝脏功能和NAS评分，这表明SF水平可以作为FOT1治疗的预后标志物，该结论还需要进一步的临床验证。
图. FOT1通过螯合铁调节c-Myc-Acsl4轴抑制铁死亡缓解MAFLD/MASH发展
苏州大学医学院特聘教授邵拓博士是该评论文章的通讯作者，其团队长期从事消化道代谢疾病的机制研究和靶点标记物可视化探针的开发及评价。该研究工作受到国家自然科学基金等项目的资助。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.013