我院周芳芳教授课题组在《Nature Communications》发表论文阐明乳腺癌分泌TβRII外囊泡介导CD8+ T细胞耗竭和肿瘤免疫逃避的分子机制

作者:2022/08/02 01:37


202281日,苏州大学生物医学研究院周芳芳授课题组在《Nature Communications》杂志发表题为"Breast cancer cell-derived extracellular vesicles promote CD8+T cell exhaustion via TGF-β type II receptor signaling"的研究论文,该研究揭示了乳腺癌肿瘤分泌的外泌体通过TGF-β II 型受体促进T细胞耗竭和肿瘤免疫逃逸的分子机制。

恶性乳腺癌难以治愈,尤其是缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)作为治疗靶点的高度转移性三阴性乳腺癌(TNBC)。免疫疗法是目前癌症研究和治疗的热点,已在某些类型的癌症如黑色素瘤、非小细胞肺癌中显示出临床效果,然而乳腺癌患者的反应率很低,特别是三阴性乳腺癌患者。

细胞外囊泡(EVs)由细胞分泌的脂质分子层囊泡,内含核酸、蛋白和脂质等大分子,可以转移到受体细胞发挥不同功能。肿瘤来源的细胞外囊泡(TEV) 是癌症免疫的热点,是转移和肿瘤微环境的新兴调节因子。转化生长因子(TGF-β)通路是参与恶性癌症进展和免疫抑制的可靶向信号通路之一,在三阴性乳腺癌和某些其他晚期肿瘤中,TGF-β信号传导不能抑制细胞增殖并诱导增强上皮间质转化,这是一种促进癌细胞内渗、免疫逃避和高度恶性相关的细胞特征。最近在不同来源的细胞外囊泡中已发现了多种TGF-β中心成分,包括配体和受体。然而,这类肿瘤来源的细胞外囊泡是否会影响肿瘤环境中的T细胞耗竭导致肿瘤免疫逃逸?很大程度上是未知的。

该研究发现了恶性乳腺癌细胞可以通过肿瘤衍生的细胞外囊泡转移活性TGF-β II型受体(TβRII),从而刺激受体细胞中的TGF-β信号。低转移程度的肿瘤细胞摄取含有TβRII的细胞外囊泡会引发上皮间质转化,在小鼠转移模型中显示增强癌症干性并增加转移。EV-TβRII作为货物递送到CD8+ T细胞会诱导SMAD3的激活,SMAD3TCF1转录因子协同作用使CD8+ T细胞耗竭,导致免疫治疗失败。因此,这一研究结果不仅阐明了乳腺癌细胞促进T细胞耗竭和抑制宿主抗肿瘤免疫的分子机制,而且为改善乳腺癌免疫治疗提供了新的靶点。


乳腺癌分泌TβRII外囊泡介导的CD8+ T细胞耗竭和肿瘤免疫逃避


苏州大学生物医学研究院周芳芳教授和浙江大学生命科学研究院张龙教授为本论文的通讯作者,苏州大学生物医学研究院谢枫副教授和浙江大学生命科学研究院博士生周晓雪为本文共同第一作者。本研究受国家重点研发计划、中国国家自然科学基金、江苏省高校优势学科项目和苏州市科技计划项目的资助。