背景介绍

感染免疫是研究宿主和病原微生物相互作用的科学。病原体感染机体后,一方面,机体细胞迅速通过免疫识别系统激发免疫调控信号,进而通过固有免疫和获得性免疫做出应答反应,从而抵抗外界微生物的入侵。另一方面,病原微生物能进化出逃避免疫系统监控的逃逸机制。围绕着病原体感染与机体免疫调控,我们以柯萨奇病毒B3、乙型肝炎病毒、分支结核杆菌、人类I型单纯病毒和黄病毒等病原体为研究对象,集中研究以下四个重要的科学问题:(1)病原介导的免疫识别及免疫应答;(2)病原致病的免疫机制及防治策略;(3)病原感染的免疫调节机制;(4)病原体的免疫逃避机制。通过这些研究,我们旨在更好的阐述感染性疾病的致病病理机制,同时提供潜在的有效治疗手段。


研究焦点

1、病原介导的免疫识别及免疫应答

(1)柯萨奇病毒B3、乙型肝炎病毒和分支结核杆菌诱发的免疫应答机制。

我们聚焦于柯萨奇病毒B3乙型肝炎病毒和分支结核杆菌这三类在我国引起重要公共健康问题的病原体进行研究。病原体的免疫识别及其免疫应答机制方面,主要集中于CVB3HBV以及结核杆菌的固有免疫识别分子鉴定及其免疫应答机制。

CVB3病毒的免疫识别

NLRP6在结核感染中的免疫调节作用

(2)探索针对病原体(CVB3M.tb)的新型固有免疫受体(感受器)

在已发现的参与心脏局部对于CVB3固有免疫识别的TLR和胞浆RNA受体基础上,提出其他心脏局部固有免疫受体和肠道局部固有免疫受体参与对CVB3的固有免疫识别,通过高通量筛选技术,试图研究CVB3感染后所有胞外及胞浆固有免疫受体的表达谱,探寻新的固有免疫受体、其炎症激活和病毒抑制作用及其信号激活通路。

固有免疫不仅对于感染的早期控制很重要,固有免疫的调控对于预防局部过度炎症和组织损伤也非常关键。髓系细胞表达的激活受体(TREM)是表达于单核巨噬细胞和DC的固有免疫受体,其通过放大TLR通路激活的炎症(TREM1)或者抑制炎症(TREM2)发挥重要的固有免疫调控作用。目前尚未见TREM2在结核病中的功能报道。我们发现结核菌感染后肺泡巨噬细胞的TREM2显著上调表达因而推测其也是结核杆菌感染的国有免疫调节分子。利用小鼠肺结核模型和体外巨噬细胞体系,试图探索结合分枝杆菌感染后TREM2的表达动态变化、其对结核菌的结合与吞噬调控功能以及对于炎症因子分泌的调控机制,从而阐明其在结核病发病中的固有免疫调控作用。


2、病原致病的免疫机制及防治策略

(1)柯萨奇病毒B3型感染诱导的病毒性心肌炎和结核的免疫学机制探讨及其新型治疗策略的研制


CVB3感染可显著激活心肌内质网应激反应,引起趋化因子和促炎因子分泌。一方面趋引炎症细胞进入心脏局部,另一方面推动雌雄小鼠巨噬细胞差异性极化,其中雄鼠巨噬细胞呈促炎M1型,雌鼠呈抑炎M2型,进而推动后续T细胞免疫应答类型分别向致病性Th1型应答和保护性Th2型应答,导致雄鼠对病毒性心肌炎易感且病情严重,而雌鼠不易感且病情轻微。

(2)抗感染性疾病新型疫苗的分子设计

我们致力于新型病毒性心肌炎或结核预防或治疗型疫苗的分子设计,特别是新型粘膜DNA疫苗、类病毒颗粒疫苗、VSV病毒载体疫苗以及粘膜M细胞靶向递送系统的研制。为使常规基因疫苗能经由黏膜免疫途径诱导黏膜免疫,采用天然阳离子多糖-chitosan作为递送载体同时增强黏膜上皮对于DNA的摄入。已证实chitosan-pVP1黏膜疫苗可更好地抵御病毒性心肌炎;同时chitosan 及其寡聚衍生物oligo-chitosan也用于制备结核黏膜疫苗以增强肺黏膜免疫诱导。

3、病原感染的免疫调节机制

(1)细胞因子介导的抗病毒免疫信号


我们目前的研究焦点是IFNs介导的抗病毒免疫调控机制,更具体的是研究蛋白质泛素化和去泛素化修饰对IFNs抗病毒免疫信号和功能的调控。这一研究方向包括:(1)蛋白质泛素化和去泛素化修饰对IFNs介导的抗病毒级联信号的调控机制;(2)蛋白质泛素化和去泛素化修饰对IFNs诱导的重要抗病毒ISGs的调控;(3病毒通过调控宿主E3s/DUBs从而逃避IFNs抗病毒效应的机制研究。

(2)虫媒传染病

研究蜱虫-病原体-这三者之间的相互作用是揭示自然界虫媒传染病传播和致病的关键。现在大多数的研究是在关注人免疫系统-病原体之间的相互关系,而媒介生物-病原体之间的相互关系也同样重要。蜱虫能作为众多病原体在自然界中有效中间宿主,其免疫系统对病原体的抑制作用、以及病原体对蜱虫的免疫系统的适应机制都是非常重要的。我们主要就以下几个方面展开研究:A. 虫媒传染病病原体与宿主的相互作用。B. 黄病毒的感染途径和机体的分子免疫机制。C. 虫媒传染病的新型疫苗设计。

4、病原体的免疫逃避机制

HSV-1免疫逃逸的分子机制

人类I型单纯病毒(HSV-1)在人群中极为常见,可引起口唇面部水泡性疱疹,严重者可引起角膜结膜炎、失明、脑炎、无菌性脑膜炎等疾病。尽管目前已知少数HSV-1蛋白可逃逸宿主的天然免疫,但是对于HSV-1逃逸宿主天然免疫的分子机制仍然不清楚。我们试图系统性地探讨HSV-1和宿主天然免疫之间的相互作用,阐明HSV-1逃逸天然免疫的分子机制,为研制有效防治HSV-1的药物和疫苗、开发基于HSV-1的基因和肿瘤治疗载体奠定理论基础。